SANTÉ

Les leçons de l'échec d'un essai contre Alzheimer

Sciences et AvenirElena Sender
Des tests menés sur des patients avec une molécule prometteuse se sont révélés négatifs, mettant fin à l'espoir de disposer bientôt d'une thérapie universelle contre cette maladie neurodégénérative. Des traitements plus précoces sont en cours d'expérimentation.
Mauvaise nouvelle au congrès réunissant les spécialistes des essais cliniques anti-maladie d'Alzheimer, qui s'est tenu du 8 au 11 décembre à San Diego (États-Unis): le laboratoire américain Eli Lilly a annoncé l'échec du solanezumab, un candidat médicament prometteur, sur des patients souffrant d'un Alzheimer au stade léger. Lors d'un essai clinique de phase 3, baptisé Expedition 3, le traitement n'a pas permis de ralentir significativement le déclin cognitif des malades. « Nous sommes très déçus pour les millions de personnes qui attendent un traitement pour la maladie d'Alzheimer », a déclaré John Lechleiter, P-DG d'Eli Lilly. Sans compter les 3 milliards de dollars que le laboratoire a dépensés en recherche sur Alzheimer depuis vingt-sept ans. Les années passent et les échecs se succèdent. Faut-il pour autant désespérer de voir un jour un traitement efficace ?
Rappelons que la maladie d'Alzheimer est une affection neurodégénérative qui commence des décennies avant que les premiers symptômes cliniques (troubles de la mémoire) n'apparaissent. La pathologie se caractérise d'abord par l'accumulation, dans le cerveau, d'une protéine défectueuse (peptide amyloïde bêta) qui s'agrège en plaques. Ce qui entraînerait la modification d'une autre protéine (Tauphosphorylée), provoquant la désagrégation des neurones et leur mort. L'élimination du peptide amyloïde bêta, supposé être l'élément déclencheur de la cascade d'événements pathologiques, est la piste thérapeutique privilégiée depuis trente ans. C'était la mission du solanezumab, un anticorps monoclonal (dirigé contre une unique cible) qui se fixe sur ce peptide et permet au système immunitaire de l'éliminer.
Comme d'autres anticorps monoclonaux toujours en course (gantenerumab, crenezumab, aducanumab). Une impasse? « Les anticorps monoclonaux font bien leur travail, en éliminant le peptide amyloïde bêta, explique le professeur Harald Hampel, titulaire de la chaire Axa ­ université Pierreet-Marie-Curie sur la maladie d'Alzheimer, à Paris. Mais cela n'entraîne pas un bénéfice clinique significatif chez l'humain, contrairement à ce qui se passe chez la souris. » Pourquoi? « Le modèle de souris Alzheimer, dépourvu de fonctions cognitives supérieures, ne reflète pas toute la complexité du cerveau humain », poursuit-il. Autre raison: « Lorsque les premiers symptômes d'Alzheimer apparaissent, la pathologie cérébrale est déjà enclenchée depuis des années, estime Philippe Amouyel, professeur de santé publique et directeur général de la fondation Plan Alzheimer. Et les atteintes sont probablement trop importantes pour permettre une récupération, même si le processus est stoppé. » Il faudrait donc agir sur l'amyloïde avant les premiers symptômes.
Pour confirmer cette dernière hypothèse, cinq essais cliniques (voir tableau ci-contre) sont en cours, sur des populations sans symptômes cliniques déclarés, mais à haut risque de développer la maladie.
THÉRAPEUTIQUE
Inefficaces, les traitements actuels sont toujours remboursés
Les médicaments anti-Alzheimer sur le marché (Aricept, Ebixa, Exelon, Reminyl) et leurs génériques continueront à être remboursés, en dépit de l'avis négatif délivré le 19 octobre dernier par la Commission de la transparence chargée de l'évaluation des médicaments au sein de la Haute Autorité de santé. Il a pourtant été établi, depuis 2011, que ces médicaments sont inefficaces et non dénués d'effets indésirables (digestifs, cardio-vasculaires...). Néanmoins, pour la ministre de la Santé Marisol Tourraine, la question du déremboursement « ne peut pas et ne doit pas se poser » tant qu'un protocole de soins élaboré par les scientifiques en lien avec les associations de patients n'est pas sur la table. L'intérêt du maintien d'un médicament remboursé étant, en effet, qu'il incite les personnes à consulter.
Le solanezumab est expérimenté (essai A4) à Irvine (Californie, États-Unis) afin de vérifier s'il retarde l'apparition des symptômes.
MICHAEL GOULDING/THE ORANGE COUNTY REGISTER/ZUMA WIRE
Cette prédisposition est évaluée par imagerie cérébrale et par analyse génétique. En effet, 2 % des cas d'Alzheimer sont des formes à transmission familiale liées à la mutation de gènes majeurs. L'objectif est donc d'observer si, chez ces personnes, une molécule parvient à retarder l'apparition des signes cliniques. Les résultats ne seront connus, hélas ! qu'à partir de 2020. « Ils devraient permettre, une fois pour toutes, de confirmer ou non l'hypothèse amyloïde », espère Philippe Amouyel.
Des essais cliniques en cours traitent non des malades, mais des personnes à risque, sans symptômes cliniques visibles. Les résultats seront connus à partir de 2020.
En attendant, il faut explorer d'autres pistes. Par exemple l'élimination de la protéine Tau-phosphorylée -- associée à la mort des neurones --, la modulation de la neurotransmission ou encore la baisse de l'inflammation cérébrale. Une soixantaine d'essais impliquant plus d'une cinquantaine de molécules différentes sont en cours sur des malades. Harald Hampel perd patience: « On ne peut continuer à regarder les essais échouer les uns après les autres. Il est temps de se réveiller! » Le problème, selon lui, est bien plus large: « Les essais cliniques sont réalisés sur des groupes de malades trop hétérogènes. » En effet, si la maladie d'Alzheimer correspond à une neurodégénérescence, plusieurs routes y mènent: « Comme pour le cancer, il y a des formes différentes et différents types de personnes à risque pour la maladie. » C'est pourquoi cet expert, chef de file d'un consortium de chercheurs internationaux, lance une initiative baptisée Apmi (Alzheimer's Precision Medicine Initiative) qui vise à identifier et caractériser ces sousgroupes. « À partir de là, l'industrie pharmaceutique pourra adapter le traitement aux caractéristiques du sous-groupe ciblé. » Une autre façon de dire que le traitement universel n'existera sans doute jamais.
LireLactu
Parcourir
Rechercher

Sources
Challenges
Courrier international
EL PAÍS
L'Humanité
La Croix
La Vanguardia
Le Figaro
Le Monde
Le Parisien
Les Echos
Libération
NY Daily News
Sciences et Avenir